日本大阪和加州帕萨迪纳--(美国商业资讯)--武田(Takeda, TSE:4502/NYSE:TAK)（简称“武田”）和Arrowhead Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ARWR)今天宣布，他们近期在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT)治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关肝病的二期临床研究(AROAAT-2002)的结果，并在欧洲肝脏研究协会(EASL)年会“2022年国际肝脏大会”(The International Liver Congress™)上做了口头报告。NEJM文章已在印刷出版前在线发表，标题为《Fazirsiran治疗Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病》。EASL报告的题目为《Fazirsiran减少肝内Z-AAT的合成，可降低Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症成人患者小球负担并改善肝病组织学指标》。
此新闻稿包含多媒体内容。完整新闻稿可在以下网址查阅：https://www.businesswire.com/news/home/20220624005339/en/
德国亚琛工业大学医院教授、AROAAT-2002研究首席研究员Pavel Strnad, M.D.在EASL上展示了研究数据，他表示：“目前没有针对AATD相关肝脏疾病的特定治疗方法。AROAAT-2002的研究结论提供了多条证据，表明这些患者预先存在的肝脏损害在fazirsiran治疗后可能会出现有意义的改善。具体来说，组织学小球负担的改善、门静脉炎症组织学征象的减少、肝酶水平的正常化以及肝纤维化的改善，都是令人鼓舞的指标，表明fazirsiran可能迅速改善肝损伤。这也表明了该领域正在进行的振奋人心的创新，即专门靶向肝脏的siRNA疗法有望攻克以前无法治疗的肝脏疾病。”
Fazirsiran是一种潜在的首类研究性RNA干扰(RNAi)疗法，旨在减少突变体α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)的产生，从而潜在性地治疗AATD相关的罕见遗传性肝病。业界普遍认为Z-AAT的积累是AATD患者出现进行性肝病的原因。减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的发展，并有可能再生和修复肝脏。美国食品药品管理局于2021年7月将Fazirsiran认定为突破性指定疗法(BTD)，并于2018年2月认定其为治疗AATD的孤儿药。
Arrowhead首席医疗官Javier San Martin, M.D.表示：“在AATD肝病患者中进行的开放标签AROAAT-2002二期研究中，令人兴奋的fazirsiran治疗数据显示出一定疗效和改善多个肝脏健康相关下游标志物的潜力。我们也即将完成SEQUOIA二期研究，期待着在这项更大规模的安慰剂对照研究中进一步评估fazirsiran的潜力。Fazirsiran在研究的所有患者中都显示出高水平的活性。它展示了如何利用RNA干扰途径来可靠和持续地抑制基因表达，并由此潜在地对各种遗传性疾病患者产生积极影响。”
武田胃肠病治疗领域部门负责人Chinwe Ukomadu, M.D.博士表示：“这些早期结果表明，诸如fazirsiran之类的RNAi疗法有可能逆转AATD肝病患者的病情。我们希望fazirsiran有一天能帮助患者避免肝脏移植。我们期待着延续与Arrowhead的成功合作，并凭借武田在胃肠病学方面的长期创新历史，启动fazirsiran的三期研究。”
关于二期AROAAT-2002研究
AROAAT-2002 (NCT03946449)是一项试验性的开放标签、多剂量的二期研究，旨在评估16名患有AATD相关肝病并伴有肝纤维化的患者对fazirsiran的反应。患者分为三个队列。所有符合条件的受试者都接受了给药前活检和研究结束后的活检。接受治疗的受试者也有机会在开放标签延长期(OLE)继续治疗。涵盖OLE在内的中期评估于接受fazirsiran治疗6个月和18个月（队列1，1b）以及12个月和24个月（队列2）后进行。
效用结果
全部患者(n=16)肝脏中累积的突变体AAT蛋白(Z-AAT)都有所减少（第24周或48周时的中位百分比变化：-83.3%；95%置信区间：-89.7至-76.4）。在所有队列中都观察到血清Z-AAT浓度相比基线水平大幅下降。在第6周，200mg队列的最低点为-90±5%，100mg队列为-87±6%。肝脏Z-AAT浓度的降低与组织学上的炎症改善呈现相关性。
大多数患者在基线时有较高的组织学PAS-D小球负担（平均得分7.4；评分范围0到9分，得分越高表示小球负担越高）。治疗后，所有患者的小球负担都有所下降。在第24周或48周时，平均得分下降到2.3分（降低69%）。
肝损伤的生物标志物也得以减少。在基线时，所有队列的平均ALT浓度都高于正常范围的上限。治疗后，所有队列ALT浓度从第16周到第52周都有所下降。基线时ALT浓度高于正常范围上限的12名患者，在第52周时ALT都恢复到正常浓度。
在接受200mg剂量治疗的12名患者中，有7名患者出现了至少1个阶段的纤维化消退（队列1和2），其中包括2名肝硬化患者；而在接受100mg剂量治疗的3名（队列1b）患者中，活检评估没有发现消退现象。队列2中的两名患者从基线时到第48周出现了纤维化的进展（都是从F2到F3）。尽管这两名患者的PAS-D小球负担都有明显的减少（基线时得分分别为9和4，第48周时都为0），并且治疗后其ALT和γ-谷氨酰转氨酶的浓度也有所降低。
安全性结果
Fazirsiran的耐受性普遍良好。在1.5年的研究期里，没有出现死亡、停止fazirsiran治疗或剂量中断的情况。首次给药fazirsiran后出现的或恶化的最常见不良事件是关节痛和血肌酐激酶浓度升高。不良事件的频率或严重程度没有明显地随剂量增加而增加。队列1和队列2报告了4起严重的不良事件，均为中等严重程度。所有这些事件都得到了解决，这4名患者在延长期继续接受fazirsiran治疗。
到目前为止，还没有出现导致药物或试验中止的重大肺部不良事件。6名进入试验时正接受AAT增强治疗的患者中，有4人有肺气肿病史，但他们未报告病情加重。
关于武田和Arrowhead的合作与许可协议
2020年10月，Arrowhead和武田就开发fazirsiran公布了一项合作和许可协议。按照协议条款，Arrowhead和武田将共同开发fazirsiran，如果获批，将按50/50利润分成架构在美国共同商业化。在美国以外，武田公司将主导全球商业化战略，并获得商业化fazirsiran的独家许可，而Arrowhead有资格按净销售额获得20-25%的分层特许权使用费。Arrowhead已获得3亿美元预付款，并有资格获得高达7.4亿美元的潜在开发、监管、商业化里程碑付款。
关于α1抗胰蛋白酶相关缺乏症
α1抗胰蛋白酶相关缺乏症(AATD)是一种罕见基因疾病，导致儿童和成人的肝病以及成人的肺病。据估计，美国每3,000-5,000人中有1例AATD，欧洲每2,500人中有1例。AAT蛋白主要由肝细胞合成并分泌。其功能是抑制可破坏正常结缔组织的各种酶。最常见的疾病变体Z突变体有单个氨基酸取代，导致该蛋白质折叠不当。该突变蛋白不能被有效分泌并累积在肝细胞内部的小球中。这触发了持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。
PiZZ纯合子基因型个体严重缺乏功能性AAT，可能会导致肺病和肝病。肺病常用AAT增效药物治疗。但增效药物治疗肝病无效，肝表现没有针对性的治疗药物。由于其伴随的病损和死亡，加上肝移植是目前唯一可用的治疗方法，因此存在未获满足的巨大需求。
关于武田药品工业株式会社
武田是一家总部位于日本的以价值观为基础的研发驱动型跨国生物制药翘楚，秉承对患者、人类和地球的承诺，致力于发现和提供改变生活的疗法。武田的研究工作专注于四大治疗领域：肿瘤学、罕见遗传和血液病、神经科学和胃肠病学。我们同时在血浆衍生治疗药物和疫苗领域进行针对性研发投入。我们正在专注于开发有助于改善人类生活的高度创新的药品，努力推进新治疗选择的前沿，并发挥我们的升级版协作研发引擎和能力的优势，以研制强大的、多样化模式的后续产品线。我们的员工致力于改善患者的生活品质，在约80个国家和地区与我们的合作伙伴在医疗保健领域携手合作。如需了解进一步信息，请访问https://www.takeda.com。
关于Arrowhead Pharmaceuticals
Arrowhead Pharmaceuticals通过静默致病基因来开发难治性疾病的治疗药物。Arrowhead治疗药物采用广泛的RNA化学方法组合和高效投药方式，可触发RNA干扰机制，以诱导快速、深入、持久击倒靶基因。RNA干扰即RNAi，是存在于活体细胞的一种机制，可抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的生产。Arrowhead基于RNAi的治疗药物可发挥这种天然的基因静默通路的优势。欲了解更多信息，请访问www.arrowheadpharma.com或在Twitter @ArrowheadPharma上关注我们。欲被添加至公司邮件列表和直接接收新闻，请访问http://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts。
武田重要提示
就本文而言，“新闻稿”指本文件、任何口头陈述、任何问答会议，以及武田药品工业株式会社（“武田”）就本新闻稿相关内容进行讨论或分发的任何书面或口头资料。本新闻稿（包括任何口头简报和与此有关的任何问答）并非是也不构成、代表或形成任何出价购买、以及收购、注册、交换、销售或处置任何证券的任何要约、邀请或征集，或在任何司法管辖区征集任何投票或批准之一部分。不得凭借本新闻稿公开发售任何股票。除非根据美国《1933年证券法》及其修订进行登记或由此取得豁免，否则不得在美国配售任何证券。本新闻稿（连同任何可能向接收方提供的进一步信息）仅用于为接收方提供信息参考用途（并非用于评估任何投资、收购、处置或任何其他交易）。任何不遵守上述限制的行为可能会违反适用证券法。武田通过投资直接或间接所持有公司均为独立的实体。在本新闻稿中，有时出于方便的目的，使用“武田”作为武田及其子公司的统称。同样，像“我们”（主语和宾语形式）和“我们的”这类词语也是子公司的统称或代表公司的员工。这些表述也被用于没有实际意义、不涉及某个特定的公司或某些公司的场合。
武田前瞻性陈述
本新闻稿及与之相关的所分发的任何资料可能含有与武田未来业务、未来状况和运营业绩有关的前瞻性陈述、看法或意见，包括武田的预估、预测、目标和计划。前瞻性陈述常常包含但不限于下列措辞，例如“目标”、“计划”、“认为”、“希望”、“继续”、“预计”、“旨在”、“打算”、“确保”、“将”、“可能”、“应”、“会”、“或许”、“预期”、“估计”、“预测”或类似表述或其否定形式。上述前瞻性陈述是基于对许多重要因素的假设，包括以下因素，这些因素可能导致实际结果与上述前瞻性陈述所表达或暗示的内容产生重大差异：武田全球业务所面临的经济形势，包括日本和美国的宏观经济环境；竞争压力和发展情况；适用法律法规的变动，包括全球医疗保健改革；新产品开发中的固有挑战，包括临床成功的不确定性和监管当局的决策及其时间；新产品和现有产品的商业成功的不确定性；制造困难或延误；利率和汇率波动；有关已售产品或候选产品安全或功效的索赔或疑问；诸如新型冠状病毒大流行之类的健康危机对武田及其客户和供应商的影响，包括武田经营所在国的外国政府或其业务的其他方面；已收购公司的合并后整合努力的时机和影响；能否剥离对武田运营非核心的资产和任何此类剥离的时机，以及武田向美国证券交易委员会提交的Form 20-F新年报和其他报告中指明的其他因素，具体请查阅武田网站https://www.takeda.com/investors/sec-filings/或www.sec.gov。武田不会更新本新闻稿中的任何前瞻性陈述或公司可能发布的任何其他前瞻性陈述，除非是法律或证券交易规则所要求。历史业绩并不能代表未来业绩，而且本新闻稿中的武田业绩或陈述并不能指代，也并非是武田未来业绩的预估、预测、担保或推测。
Arrowhead《私人证券诉讼改革法案》安全港陈述：
本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法案》“安全港”条款所定义的前瞻性陈述。除历史信息外，本新闻稿中的任何陈述都可能被视为前瞻性陈述。在不限制上述内容普适性的前提下，诸如“或许”"、“将”、“预期”、“相信”、“预计”、“希望”、“打算”、“计划”、“预测”、“可能”、“估计”或“继续”等词语可用来识别此类前瞻性陈述。此外，任何提及我们未来财务业绩的预测、我们的业务趋势、对我们的产品管线或候选产品的预期，包括预期的提交监管审批和临床项目结果、我们与其他公司合作的前景或收益，或对未来事件或情况的其他描述的陈述均属于前瞻性陈述。这些陈述基于我们当前的期望，仅适用于本文发布之日。由于众多因素和不确定因素，包括持续的新冠疫情对我们业务的影响、我们候选产品的安全性和有效性、监管当局的决策及时机、临床项目中监管延迟的持续时间和影响、我们为我们的运营融资的能力、接收未来里程碑和许可费用的可能性和时机、我们的科学研究的未来成功、成功开发和商业化候选药物的能力、启动和完成临床试验的时机、我们的市场中快速的技术变革、我们知识产权的执行，以及我们最新版Form 10-K年报和后续Form 10-Q季报以及不时提交给证券交易委员会的其他文件中描述的其他风险和不确定性，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中的陈述存在重大和不利的差异。我们没有义务更新或修订前瞻性陈述以反映新事件或新情况。
参考文献：
Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416. （Strnad P，Mandorfer M，Choudhury G等。Fazirsiran治疗与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病[印刷出版前在线发表，2022年6月25日]。新英格兰医学杂志。2022;10.1056/NEJMoa2205416。doi:10.1056/NEJMoa2205416。）
Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Poster presented at: The International Liver Congress; June 2022; London, UK （Strnad P。fazirsiran减少肝内Z-AAT的合成，可降低成人α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者小球负担并改善肝病组织学指标。墙报发表：国际肝脏大会；2022年6月；英国伦敦）
原文版本可在businesswire.com上查阅：https://www.businesswire.com/news/home/20220624005339/en/
免责声明：本公告之原文版本乃官方授权版本。译文仅供方便了解之用，烦请参照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本。
联系方式：
武田媒体联系人：
日本媒体
Ritsuko Nomura
ritsuko.nomura@takeda.com
+81 (0) 466-32-4520
美国和国际媒体
Chris Stamm
chris.stamm@takeda.com
+1 (617) 374-7726
Arrowhead投资者联系人：
Vince Anzalone, CFA
626-304-3400
ir@arrowheadpharma.com
Arrowhead媒体联系人：
LifeSci Communications, LLC
Josephine Belluardo博士
646-751-4361
jo@lifescicomms.com
或
LifeSci Advisors, LLC
Brian Ritchie
212-915-2578
britchie@lifesciadvisors.com
